赵伟医生的科普号

精选肾癌治疗最新进展（2020年）

总结肾细胞癌(RCC)是起源于肾脏的最常见原发性肿瘤，占此类肿瘤的80%-85%。起源于肾盂的移行细胞癌大约占8%，剩下的是其他罕见肿瘤。RCC最常见的组织学类型是透明细胞癌(75%-85%)。乳头状肿瘤和嫌色细胞肿瘤分别占10%-15%和5%-10%。显著增加RCC发病率的危险因素包括吸烟、肥胖、高血压，以及其他。RCC也与多种遗传综合征有关。RCC的发病机制还不完全清楚。大部分散发性RCC病例与希佩尔-林道(VHL)抑癌基因异常有关。肾细胞癌(RCC)患者可表现出多种症状，可源于肿瘤本身(如，肿块及疼痛)、泌尿道的侵犯(如血尿)、副癌综合征或转移灶。此外，随着影像学检查在其他疾病评估中的应用增多，偶然诊断肾细胞癌的情况愈发常见。腹部CT或超声能够确认肿块是否存在，区分肾细胞癌和良性囊肿，还能评估病变范围。对于较小的孤立性肾脏肿块，影像学检查不能可靠地区分良性肾肿瘤和肾细胞癌。因此，对于非单纯囊肿的病变，一般推荐切除。TNM分期方案基于原发性肿瘤的范围和有无区域淋巴结受累或远处转移，适用于肾细胞癌所有组织学亚型的分期。该方案与预后相关，可为患者的治疗提供重要信息。局限性RCC—对于可切除的I、II或III期肾细胞癌(RCC)患者，我们推荐手术切除作为首选治疗方法(Grade1A)。根治性肾切除术是最广泛使用的方法；即使有证据提示肿瘤侵入肾上腺、肾静脉或肾周脂肪，仍首选根治性肾切除术。肾部分切除术(开腹或腹腔镜)是治疗较小肿瘤的可选方式，对下列患者特别有价值：双侧或多发肿瘤病灶患者；术后其他原发肿瘤风险较高的遗传综合征患者；肾功能受损患者。对于老年患者以及有重大共存疾病的患者，消融技术(冷冻消融、射频消融)是一种备选方法。对于无症状的小病灶患者，可选择积极监测。完全切除局限性RCC后，免疫治疗、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂或雷帕霉素机能靶蛋白(mTOR)抑制剂作为辅助治疗的作用尚不明确，除非是在正规临床试验环境下。对于就诊时已经转移且适合接受免疫治疗的患者，我们建议只要临床上可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、无症状性转移性疾病)，应在开始全身性治疗前实施减瘤性肾切除术(Grade2C)。对于大多数患者，如果病灶不可切除(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于疾病负担有限且没有不良预后特征的无症状患者，我们建议积极密切监测以确定疾病进展情况。对于中危或高危RCC患者，选择尼沃单抗+易普力单抗或培布珠单抗+阿西替尼联合治疗，而不是单纯使用靶向抗血管生成治疗。对于初始选择分子靶向药物治疗的中危或高危RCC患者，我们首选卡博替尼。对于基于免疫治疗后疾病进展的患者，我们建议采用VEGF受体靶向治疗(卡博替尼、阿西替尼、舒尼替尼或帕唑帕尼)，而非mTOR抑制剂治疗(Grade2B)。对于经初始VEGF通路抑制剂治疗后疾病进展的患者，我们建议采用尼沃单抗单药治疗或者尼沃单抗+易普利单抗联合治疗(Grade2C)。如果检查点抑制剂免疫治疗不可选，可以考虑其他VEGF受体抑制剂。对于经VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)+检测点抑制剂联合治疗后病情进展的患者，可以选择使用另一种VEGFRTKI、采用尼沃单抗+易普利单抗治疗，或者是入组合适的临床试验。目前还缺乏在这种情况下应用此类方案的相关数据。对于经初始VEGF靶向药物和免疫治疗后疾病进展的患者，换用另一种抗血管生成药物或许有用。这包括阿西替尼、卡博替尼或者乐伐替尼+依维莫司，而非依维莫司单药治疗或者索拉非尼。只要条件允许，应鼓励患者参加正规临床试验。对于进展性非透明细胞RCC患者(如，IV期患者以及复发性或转移性RCC患者)，我们建议把VEGF靶向治疗而非免疫治疗作为一线治疗(Grade2C)。对于明确诊断为集合管RCC或肾髓质癌的患者，我们建议采用细胞毒性化疗，而非VEGF靶向治疗(Grade2C)。对于原发肿瘤大于7cm的患者，我们行根治性肾切除术。虽然这些患者通常不适合接受保留肾单位手术，如果技术可行，肾部分切除术也是合理的选择。对于原发肿瘤小于7cm的患者，如技术可行，我们推荐肾部分切除术，而不是根治性肾切除术(Grade1B)。对于孤立肾患者、多发和/或双侧肾肿瘤患者，以及基线肾功能障碍的患者，尽量行肾部分切除术。这会增加这些患者保有肾功能的可能性。肾细胞癌(RCC)患者应在接受根治性肾切除术的同时接受淋巴结清扫术。对于疑似腹膜后淋巴结受累的患者及发生淋巴结受累风险很高的患者，我们推荐在根治性肾切除术时施行扩大淋巴结清扫术(Grade1B)。对于无疑似腹膜后淋巴结受累的患者及淋巴结受累风险较低的患者，我们建议行有限的淋巴结清扫术，集中于肾门周围(Grade2B)。对于下腔静脉(IVC)受侵犯的患者，我们推荐手术，而不是内科治疗(Grade1B)。这些患者应当在接受根治性肾切除术的同时接受癌栓切除术。对于肾细胞癌(RCC)直接侵犯至同侧肾上腺的患者及有肿瘤侵犯肾上腺的风险的患者，我们推荐手术治疗，而不是内科治疗(Grade1B)。手术可治愈这一亚组的IV期肾细胞癌患者。这些患者应当在接受根治性肾切除术的同时接受肾上腺切除术。对于年龄较大的患者及那些有会增加手术风险的严重共存疾病的患者，保留肾单位方法也是手术切除的合理替代。尚未明确抗血管生成靶向治疗或免疫疗法等辅助治疗的作用。辅助治疗应仅用于正式的临床试验。对于不适合外科治疗的患者，可选择的方法应包括热消融术或主动监测，取决于肾脏肿块的大小和相关的共存疾病。对于局部进展或者发生转移的RCC，长期无病生存的预后一般很差。临床试验尚未证实化疗、细胞因子免疫治疗和肿瘤疫苗能在RCC的辅助治疗中起效。当前采用靶向治疗的试验极具争议。对于存在转移性肾细胞癌(RCC)的患者或经先前治疗后出现转移或复发疾病的患者，一般予以全身性治疗，主要使用免疫疗法或血管内皮生长因子(VEGF)通路靶向药物。然而，并非所有转移性RCC患者的疾病行为都是相似的；一些数据表明，可能有一部分患者的肿瘤呈惰性生长模式，此类患者也许需要的是仔细监测而不是积极的外科手术或内科治疗。不管怎样，多数转移性RCC患者都需要接受治疗，而外科手术有时是治疗计划的一部分。概述肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)起源于肾皮质内，占所有原发性肾肿瘤的80%-85%。其次更常见的肾肿瘤是肾盂移行细胞癌(大约占8%)。其他肾实质上皮肿瘤，如嗜酸细胞腺瘤、肾集合管肿瘤和肾肉瘤，较为少见。肾母细胞瘤或称Wilms瘤在儿童中常见(占所有原发性肾肿瘤的5%-6%)，而肾髓质癌是RCC的一种罕见类型，见于镰状细胞病患者。肾脏小肿块的处理策略影像学检查(平扫或增强)发现最大直径<4cm的肾脏实性病变，以及BosniakIII/IV级囊性病变，都属于疑似临床T1a期肾细胞癌(RCC)的肾脏小肿块(SRM)。这类SRM大多都是RCC。但也有相当一部分为良性病变，并且其他疾病也可有类似表现，例如转移、炎症、感染。MRI显示小肾脏病变的效果可能优于CT，尤其是直径<2cm的病灶。在为患者规划个体化的诊断和治疗方法时，需要综合考虑多种因素并结合患者的个人意愿和看法。这些因素包括:肿瘤特异性因素、患者特异性因素、潜在的治疗并发症、肾功能情况，以及T1a期RCC的自然病程。建议SRM<1cm的患者采取主动监测而不是立即治疗(Grade2C)。偶然发现且直径<1cm的肿瘤不太可能需要进一步接受其他影像学检查或活检，这类患者应接受监测。大多数放射科医师和泌尿科医生都认可这一肿瘤大小临界值，因为1cm以下的病变无法活检，且组织学为良性病变的概率通常很高。即使是直径<1cm的病变为恶性肿瘤，其生物学行为几乎也都呈惰性，主动监测显示转移进展率低且线性生长速度慢。因此这类病最好选择监测。建议SRM在1-4cm之间且平素体健的患者采取肾部分切除术，而不是消融治疗或主动监测(Grade2C)。但目前相关数据有限，且无论选择哪种治疗策略，患者的总体预后都较好，因此患者可随意选择疗法。特别是:一些患者可能会选择主动监测。该方案适用于更注重避免治疗相关并发症并能接受定期影像学检查的患者，特别是评估发现肾脏肿块风险较低(例如<2cm)的患者。肾脏肿块<3cm的患者如果更在意降低并发症发生率，并能接受重复干预风险，那也可以选择消融治疗而不是肾部分切除术。对于期望寿命有限或有共存疾病的患者，我们一般采取主动监测，但一些肿瘤<3cm的患者也可以选择消融治疗。关于肾脏活检肾脏肿块活检活检指征（在没有最终确诊时，肾脏肿块应按RCC来处理）：肾脏肿块的病理学不明确，且确定肿块的病因会影响后续治疗。这种情况包括怀疑SRM为转移性病变，有淋巴瘤表现，或病变有感染性或炎症性来源而不是原发性肾肿瘤。将接受热消融治疗的患者需要活检来获得病理学诊断并协助指导后续监测。患者适合手术治疗，且患者或外科医生希望在手术前确认肿瘤是否恶性，或者是进一步的病理学信息有助于制定治疗决策。一般不应在初始评估中进行活检的情况包括：患者年轻、平素体健且不愿接受肾脏肿块活检假阴性结果带来的潜在不确定性，而且即使活检结果为阴性，也会因为活检的假阴性风险而选择手术治疗。患者年龄较大或虚弱，且无论肾脏肿块活检结果如何，初始治疗都会选择监测而非手术或热消融。SRM直径<1cm。流行病学RCC在男性中更常见，发病率大约比女性高50%。病变范围：局部疾病(即局限于肾脏)—65%；区域性疾病(即扩散至区域淋巴结)—16%：转移性疾病—16%；未分期–3%。肿瘤大小：就诊时的肿瘤大小在稳步减小。这很可能是由于在腹部影像学检查中偶然发现的肿瘤增多。死亡率：过去50年内，肾脏癌症患者的5年生存率已翻倍，2005-2011年增至73%。而RCC发病率的增长速度是死亡率的3倍。这种生存率和病死率的改善主要是由于这些肿瘤在更早期较小(即<4cm)时就被发现以及治愈性手术治疗。明确的危险因素：吸烟、高血压、肥胖、获得性肾囊性疾病（35%-50%的慢性透析患者会出现获得性肾囊性疾病，约6%最终发展为RCC）、职业暴露（镉、石棉和石油副产品）、镇痛药（长期摄入镇痛复方药物，尤其是含非那西丁(对乙酰氨基酚是其主要代谢产物)和阿司匹林的复方，能够引起慢性肾衰竭。）、遗传因素（因一个肾癌进行过治疗的患者发生第二个异时性RCC的风险增加。这种风险增加在初发RCC时年龄较小的患者中最为显著，提示早发肾癌有遗传成分）、细胞毒化疗、慢性丙型肝炎病毒感染、镰状细胞病（发生肾髓质癌的风险）、肾结石(可能与RCC和上泌尿道的移行细胞癌均有关)。其他调节风险的因素：糖尿病、多囊性肾病、酒精（对RCC风险有保护作用。然而这不应该当作开始喝酒的理由）。病理学尽管以前认为小于3厘米的病变是良性腺瘤，但现在明确了即使较小的肿瘤也经常是癌。因此，仅根据肿瘤大小可能不足以区分良性和恶性生长。人们是应用的基本组织学标准来区分良性和恶性生长。RCC的几个不同亚型，包括：透明细胞癌(75%-85%)、乳头状(嗜染性)RCC(10%-15%)、嫌色细胞癌(5%-10%)、嗜酸细胞性(3%-7%)、肾集合管(Bellini管)癌(非常罕见)。少于5%的RCC被认为无法分类。在两项报告中，与透明细胞癌相比，无法分类的RCC预后更差。透明细胞癌：透明细胞癌起源于近端小管，通常有3号染色体短臂(3p)缺失。肉眼观察肿瘤可能呈实性，少数情况下呈囊性。除了散发外，肾透明细胞癌还与VHL病明确相关。预后较差与较高的核分级或者存在肉瘤样模式(尤其在疾病早期)有关。与其他肾透明细胞癌相比，囊性透明细胞RCC的罕见多房性变异型预后更好。希佩尔—林道基因：VHL基因见于3号染色体(3p25-26)，其对VHL病患者发生透明细胞RCC有关键作用。此外，VHL基因改变似乎在散发性RCC的发病机制中很重要。高达91%的透明细胞RCC患者存在遗传或表观遗传机制引起的VHL基因改变。乳头状癌：根据组织病理学特征将其分为1型和2型病变。1型和2型乳头状癌的临床特征和潜在遗传异常均不同。与透明细胞癌一样，乳头状RCC也起源于近端小管，但两者在形态学上和遗传学上是不同的恶性肿瘤。1型乳头状RCC：1型乳头状RCC通常表现为I期或II期疾病，并且这类患者有相对良好的预后。虽然1型病变可发生于遗传性乳头状RCC患者，但大多数病例是散发的。2型乳头状RCC：2型乳头状RCC通常为侵袭性肿瘤，就诊时为III期或IV期疾病，预后较差。这类肿瘤也见于遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征，该综合征是由延胡索酸水合酶(FH)基因种系突变所致。嫌色细胞癌：起源于集合系统的闰细胞，缺乏大多数RCC拥有的特征性的大量脂质和糖原。相比于透明细胞癌，嫌色细胞癌可能有较低的疾病进展和死亡风险，但这很可能是由于嫌色细胞癌患者在较低分期时就诊。集合管肿瘤：尽管集合管(Bellini管)肿瘤罕见，但其往往发生于较年轻的患者，且常具有侵袭性。这类肿瘤通常表现为肉眼血尿。肉瘤样变异型也有注意到。肾髓样癌是集合管癌的高侵袭性变异型，伴有镰状细胞性状且发生于年轻患者。直径<4cm的乳头状和嫌色细胞RCC一般为惰性，预后优于透明细胞癌。肾嗜酸细胞腺瘤：肾嗜酸细胞腺瘤不常见，由单一癌细胞群组成，这些细胞是较大的高度分化肿瘤细胞，细胞质内存在强嗜酸性颗粒，这是由于大量的线粒体。偶尔，组织学上区分肾嗜酸细胞腺瘤和RCC存在困难。尽管肾嗜酸细胞腺瘤的生长速度与RCC相似，但其几乎总是表现为良性行为。肾嗜酸细胞腺瘤即使在体积很大时，也通常包膜完整，很少发生浸润或转移。10%-32%的肾嗜酸细胞腺瘤患者合并有RCC，尽管合并RCC的几率很大，但在肾嗜酸细胞腺瘤切除后发生异时性肾脏肿瘤的风险很低。【在CT或MRI上通常表现为边界清楚的均匀实性肿块，常有中央瘢痕。但这些特征的特异性并不足以排除RCC】肾脏良性肿瘤：根据一所医疗机构的经验显示，2675例手术切除的肾脏肿瘤中有311例为良性。其中包括肾嗜酸细胞腺瘤(75%)、血管平滑肌脂肪瘤(11%)和后肾腺瘤(3%)。血管平滑肌脂肪瘤：如果影像学显示为对比增强肿块，内含肉眼可见的脂肪组织且无钙化，则能可靠判定为血管平滑肌脂肪瘤。RCC(尤其是透明细胞型)可含有显微镜下可见的脂肪组织，但很容易与大多数血管平滑肌脂肪瘤中的肉眼可见脂肪组织相鉴别。脂肪含量非常少的小血管平滑肌脂肪瘤(乏脂肪型)很难通过影像学特征予以鉴别，一般需要进一步评估。若患者为双侧肾血管平滑肌脂肪瘤，则有80%-90%的几率患有结节性硬化症。结节性硬化症患者的RCC发生率也更高，有1%-2%的患者会发展成这种癌症，因此应考虑监测RCC。此时还需要以肾脏影像学检查跟踪肾血管平滑肌脂肪瘤的进展情况，因为其在增大过程的出血风险虽不高但有所增加。后肾腺瘤：是罕见的良性病变，好发于女性。虽然许多病例最初都是偶然发现，但也一些患者是因疼痛、血尿或可触及的肿块而就诊。后肾腺瘤可通过特征性组织学表现来界定，但可能难以与乳头状RCC或上皮成分为主的Wilms瘤相鉴别。大约90%的后肾腺瘤含有BRAFV600突变。易位癌：易位癌是RCC的一种独特变异型，伴有TFE3基因与多个其他基因的融合，包括染色体Xp11.2区域的ASPL和PRCC。与其他RCC相比，易位癌往往发生于较年轻的患者。其他肿瘤类型：其他已报道的起源于肾脏的罕见原发恶性肿瘤包括淋巴瘤、软组织肉瘤(如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤)和类癌。转移性病变：如果怀疑肾脏病变是转移性肿瘤，并且肾脏病变的组织学类型会影响治疗，那就应考虑肾脏肿块活检。若患者之前接受过另一种恶性肿瘤的根治性治疗并在监测中发现肾脏孤立性肿快，或是存在寡转移病变且肾脏有疑似转移病灶，那肿瘤活检可能尤其重要。更常见的情况是肾脏有多个转移灶，伴有边缘增强和广泛转移性病变。但在有非肾脏癌症病史的患者中，肾脏的孤立性病灶既可能是转移灶，也可能是原发性肾肿瘤。淋巴瘤：如果有血液系统恶性疾病累及肾脏的可能，而且肾脏病变的组织病理学结果可能会影响治疗，那就应考虑行经皮肾肿块活检来获得病理学诊断。在因进展性淋巴瘤或白血病而死亡患者中，约有34%在尸检时发现血液系统恶性疾病累及肾脏，但这种情况在临床上不常见，因为肾脏受累通常无明显症状，并且是全身性疾病的晚期表现。如果发现有巨大腹膜后淋巴结肿大、脾肿大或者身体其他区域或腹膜后非典型区域淋巴结肿大，那就应考虑肾淋巴瘤。肾脓肿或局灶性肾盂肾炎：多种炎症和感染性疾病都可与RCC有相似表现，因此难以诊断。这些疾病包括急性和慢性肾盂肾炎和肾脓肿。肾脏外周炎症改变在横断面成像中很常见，仔细解读临床症状(即寒战、发热、腰痛、脓尿)有助于诊断。此时也可以采用肾脏肿块活检或抽吸并引流，或通过连续影像学检查监测患者，影像学应显示可疑肿块在适当的抗生素治疗后消退。临床表现肾细胞癌患者可表现出多种症状，可惜很多患者出现症状时已属晚期。出现症状时，大约25%的患者要么有远处转移，要么为局部晚期疾病。最常见的主诉症状为血尿、腹部包块、疼痛和体重减轻。偶然被诊断的患者比有症状患者的5年疾病特异性生存率显著更高。这种差异的原因是前一类患者在诊断时分期更早、组织学级别更低。对于并非偶然诊断出的患者，其症状和体征一般与肿瘤侵犯邻近结构或远处转移有关。肾细胞癌典型三联征：是腰痛、血尿和腹部触及肾脏包块，只见于不超过9%的患者；如果出现，则高度提示局部晚期疾病血尿：只在肿瘤侵犯肾集合系统时才出现。一项早期病例系列研究显示，近40%的患者有血尿。重度出血可形成血凝块，引起“腹绞痛”。肾小球源性出血不会出现血凝块形成；因此，对于不明原因血尿的患者，血凝块是个重要发现。腹部或腰部包块：提示肾下极肿瘤，更常在体形消瘦的成人中触及。包块一般质硬、均匀、无压痛，并随呼吸移动。阴囊精索静脉曲张：可见于多达11%的男性肾细胞癌患者，大多为左侧。当患者取卧位时，精索静脉曲张通常仍然存在。当发现该征象时，应当要考虑到肾肿瘤在睾丸静脉汇入肾静脉处造成阻塞的可能。下腔静脉受累：可导致多种临床表现，包括下肢水肿、腹水、肝功能障碍(可能与布加综合征有关)和肺栓塞。肾细胞癌播散的患者，其症状或体征可能由转移灶引起；最常转移的部位是肺、淋巴结、骨、肝脏和脑。这时，诊断通常依靠对可及的转移灶取活检，或是腹部CT发现肾肿块。副肿瘤症状：肾细胞癌患者可能在起病时就有或是之后出现全身性症状或副肿瘤综合征。在部分病例中，这可能是由多种激素的异位产生所致，例如，促红细胞生成素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、促性腺激素、人绒毛膜促乳腺生长激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)样物质、肾素、胰高血糖素和胰岛素。贫血：贫血可在诊断肾细胞癌之前数月出现，据报道见于29%-88%的晚期患者。贫血通常较严重，与病情不成比例，可为正细胞性或小细胞性，铁检查通常显示慢性病贫血的典型特征。肝功能障碍：肝功能障碍在肾细胞癌患者中并不常见，无肝转移的肾细胞癌患者出现的肝功能障碍被称为Stauffer综合征。一项纳入365例患者的病例系列研究中，21%的患者出现了副肿瘤性血清碱性磷酸酶升高。当患者出现肝功能障碍时，常伴有发热、体重减轻及乏力，且预后不良。肝功能障碍可能是由肿瘤产生的细胞因子所致，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，还可能有IL-6。肾切除术可以缓解肝功能障碍。此类患者的肝酶再次升高可能预示肿瘤局部复发或远处转移。发热：多达20%的患者可见发热，一般为间歇热，常伴有盗汗、厌食、体重减轻和乏力。其原因不详。高钙血症：高钙血症可见于多达15%的晚期肾细胞癌患者，可由多种不同机制导致。恶病质：与其他肿瘤一样，肾细胞癌也可能导致严重恶病质。红细胞增多：红细胞增多见于1%-5%的晚期肾细胞癌患者，可能是由于促红细胞生成素的持续生成。继发性(AA型)淀粉样变性：继发性(AA型)淀粉样变性见于多达5%的肾细胞癌患者。该病变反映了慢性炎症反应，因为淀粉样原纤维由急性期反应物血清淀粉样蛋白A的片段组成。血小板增多：血小板增多在肾细胞癌患者中罕见，但其出现提示预后不良。其发生机制尚不确切，但可能和肿瘤产生IL-6有关。风湿性多肌痛：细胞癌患者可出现一种类似风湿性多肌痛的综合征。与特发性疾病相比，泼尼松治疗对这些症状无效，但通过肾切除术通常可以纠正。诊断性评估如果患者有不明原因的血尿或其他提示可能为肾细胞癌的症状、体征或发现，则必须进行影像学检查寻找肾脏肿块。此外，由于现在经常使用腹部CT和/或超声来评估与肾细胞癌无关的问题，所以偶然诊断出肾细胞癌的情况越来越多。通常首先选择腹部CT，但偶尔会选择腹部超声。虽然超声检查肾肿块的敏感性不及CT，但它有助于区别单纯良性囊肿与更复杂的囊肿或实性肿瘤。与肾囊肿的鉴别：超声鉴别单纯囊肿与肿瘤或脓肿的3条主要标准：①囊肿为圆形、边界清晰、囊壁光滑；②囊肿内无回声；③囊肿可见后壁强回声，提示声波可以很好地经囊肿传导。如果满足上述所有标准，则不必进一步评估，因为恶性肿瘤的可能性极小。如果不满足单纯性囊肿的超声诊断标准，患者应在注射含碘造影剂前后进行CT检查。CT显示的单纯囊肿外观光滑却无清晰的囊壁，血管内造影后图像无增强，密度近似水。而不规则且增厚的囊壁或分隔、注射造影剂后图像增强则提示恶性肿瘤。MRI：如果超声和CT检查不能诊断和/或因过敏或肾功能差而不能注射放射影像学造影剂，则MRI可能有用。若存在肿瘤，MRI可能特别有助于判断集合系统和/或下腔静脉是否受累和/或受累范围。动态对比增强MRI也可能有助于组织学分型，因为透明细胞癌在肾皮髓质期和肾实质期的信号强度变化大于乳头状癌或嫌色细胞癌。血管造影：很少需要行肾动脉造影。如果在可能的保留肾单位手术之前需要进行血管显像，则CT或MR血管造影均为优选。经皮活检：作用有限，但可以用于高度疑似肾转移灶、淋巴瘤或肾脏局灶性感染的肾脏小肿块。对于不宜手术的患者，在开始相应药物治疗之前，活检也可用于确诊肾细胞癌，不过取转移灶的活检往往更好。对于孤立性肾实性肿块的患者，肾部分或者完全切除术优于活检，因为这样可以同时达到诊断和根治的目的。术前穿刺活检通常不用于可切除的肾脏病变，因为其特异性低，而且还可能导致肿瘤在腹膜播种。对于既往诊断出非肾脏恶性肿瘤的患者，肾转移的可能性高于新发的原发性肾细胞癌。如果造影检查时肾脏肿块未增强，并且有非肾脏恶性肿瘤进展的临床证据，则不必进行活检确认。用于分期的影像学检查CT：局部和区域受累的范围主要靠腹部CT确定，它对于肾细胞癌的分期非常精确。CT发现淋巴结转移的敏感性和特异性取决于界定可疑淋巴结的大小标准。至少有部分资料表明，放射影像学示淋巴结增大至1-2cm的患者中，约有50%并无转移。影像学方法检查肾静脉或肾周侵犯的局限性，可能会抬高行肾切除术的患者的分期。其他可能有助于评估远处转移的检查包括骨扫描、胸部CT、MRI及PET/CT。骨扫描：仅用于有骨痛和/或血清碱性磷酸酶升高的患者。胸部CT：有助于评估肺或纵隔淋巴结转移的证据。MRI：如果怀疑下腔静脉和右心房受累，钆增强MRI扫描评估这些病变的能力优于CT。PET扫描：对于原发灶的敏感性和特异性很高。虽然PET或PET/CT检查骨转移的敏感性可能高于放射性核素扫描，但其费用高昂，在常规分期中的应用有限。TNM分期系统：第8版(2017版)TNM分期方案适用于肾细胞癌的所有组织学类型。该方案得到了美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)的支持。这些TNM分期标准根据解剖学病变范围来界定预后分期组。该方案将局限于肾脏的肿瘤根据大小分为T1或T2期。T3期指肿瘤侵犯肾静脉或肾周组织，但没有超过Gerota筋膜；T4期指肿瘤侵犯到Gerota筋膜之外，包括直接侵犯同侧肾上腺。淋巴结转移和远处转移只简单划分为“有”和“无”。影像学特征脂肪影：CT上的脂肪组织以亨氏单位测定的密度描述，低于水或软组织(≤10HU)。肾脏肿块中有一处低于-20HU的区域则可以诊断为血管平滑肌脂肪瘤，这是一种良性肾肿瘤。MRI脂肪抑制序列中出现T1加权像高信号消失也可明确为脂肪组织。增强：在给予静脉造影剂后，CT信号增加>15-20HU即为增强表现。在MRI检查中，可通过增强前后信号强度的差值来定性评估增强。没有增强表明病变良性的可能性更大，而有增强则提示恶性肿瘤风险高。但良性嗜酸细胞腺瘤通常有类似于透明细胞RCC的增强表现。囊性成分的特征：囊性病变以基于CT图像的Bosniak分级表征。该标准的阅片者一致性或普遍适用性还没有得到验证，但应用广泛，可将肾囊性病变划分为确定良性(I型和II型)、可能良性(IIF型)或可能恶性(III型和IV型)。肿瘤复杂性：一般来说，肿瘤复杂性用于描述肾脏肿块的大小以及其与肾脏中心或肾门结构的远近。肿瘤复杂性有一些客观评价分类系统，包括RENAL肾肿瘤评分、Padua预测评分和C-index评分。将肿瘤复杂性按高低划分可能有助于手术方式的选择，以及估计发生手术并发症的风险。总结具有增强或复杂囊性结构的SRM大多数为恶性，但也有相当一部分为良性。肿瘤进行性增大和男性性别最有可能预示着恶性肿瘤、肿瘤级别更高和病理学分期更高。大小：直径<2cm的增强SRM，20%-40%为良性肿瘤，<10%为高级别RCC，只有不到1%已经是或会发展为转移性RCC。直径≥4cm的增强SRM，只有5%-10%为良性，20%-30%以上都为高级别或晚期RCC。（大多数对比增强SRM的自然病程都进展得非常缓慢。一篇meta分析从11项病例系列研究中纳入了234例疑似恶性肿瘤SRM的回顾性数据，结果发现肿瘤的平均生长速率仅为每年0.28cm。这些数据表明，许多对比增强SRM都为良性或是相对惰性的恶性肿瘤。）性别：在肿瘤大小相当的情况下，女性患者为良性病变的可能性为男性患者的2-3倍，不过女性患者的对比增强SRM大多为恶性肿瘤。女性的肾脏肿块位于外周且直径<3cm时，RCC风险仅为65%，有不良病理学表现的风险不到10%；而男性肾脏肿块位于中心部位且直径为3-4cm时，RCC风险为90%，有不良病理学表现的风险为35%。位置：肿瘤位于肾脏中心部位也表明恶性肿瘤或侵袭性肿瘤的风险较高，但这一发现尚未得到严格证实。遗传咨询所有不超过46岁的肾癌患者都应接受遗传咨询，有多灶性或双侧肾脏病变的患者或者家族史提示遗传性肾癌综合征的患者也应考虑遗传咨询。除了对患者的家庭成员有影响外，存在遗传性肾癌综合征还可能会增加第二原发性肾脏肿瘤的风险，可见必须尽量保留肾功能。筛查一般人群的肾细胞癌患病率低，故我们不推荐筛查无症状个体。然而，肾细胞癌发病风险高的个体应定期接受腹部超声、CT或MRI的监测，以发现早期病变。患有会增加肾细胞癌或其他肾肿瘤发病率的遗传性疾病，包括vonHippel-Lindau综合征和结节性硬化症；终末期肾病，尤其是年轻、无严重共存疾病、已透析3-5年的患者；明显的肾细胞癌家族史；既往接受过肾脏放疗。治疗概述局限性RCC：包括I、II和III期RCC。进展性RCC：包括浸润超出肾筋膜或者延伸进入同侧肾上腺的肿瘤(T4)，以及转移性肿瘤(M1)。上述情况均属于IV期RCC。辅助治疗：对于接受肾细胞癌确定性手术治疗的患者，前瞻性研究并未证明辅助治疗的收益。因此，除了临床试验之外，都不需要使用免疫疗法或分子靶向治疗进行辅助治疗。主动监测可采取主动监测处理，特别是直径<2cm的肿块，且肿块直径<1cm的患者一般都推荐监测。如果治疗相关风险或者死亡的竞争性风险超过了积极治疗的潜在肿瘤学获益，那就应首选主动监测。鉴于大多数对比增强的SRM具有惰性生物学行为，目前认为所有SRM<2cm的患者(无论年龄或共存疾病)都适合以主动监测作为初始治疗。而在考虑年龄、共存疾病和手术适宜性后，也可以对不超过4cm的SRM采取主动监测。【一项针对回顾性研究数据和前瞻性主动监测计划的meta分析显示，在适当选择的主动监测患者中，肿瘤线性生长速率缓慢(平均每年增长0.1cm)、手术干预率低(10%-15%)。】虽然主动监测方案尚未得到验证，但有关监测的推荐包括初始高质量横断面成像和基线转移评估(实验室检查和胸部成像)。每3-6个月对肾脏病变进行一次影像学监测(CT、MRI或超声)，以明确肿瘤线性生长速率能否接受(每年增长小于0.5cm)；经过最初2年的监测后，推荐检测频率改为每6-12个月一次。局限性RCC对于局限性RCC患者，根治性治疗往往是治愈性的。对于大部分没有转移的RCC患者，手术是治愈性的。因此，对于I、II和III期RCC患者，手术是首选的治疗方法。根治性手术其他指证：肿瘤侵犯主要静脉或肾周围组织和/或腹膜后淋巴结肿大。累及下腔静脉(IVC)和/或心房(即肿瘤累及腔静脉心房)。肾细胞癌直接侵犯同侧肾上腺(IV期肾细胞癌的亚型之一)，尤其是无其他转移性病变证据时。其他IV期肾细胞癌患者中减瘤性肾切除术。根治性肾切除术将使其5年癌症特异生存率在80%-90%之间。手术操作：根治性肾切除术包括结扎肾动脉和肾静脉，摘除肾脏和肾筋膜，有时还需要摘除同侧肾上腺。然而，当肿瘤直接侵袭肾上腺的风险不高时，不应切除肾上腺，因为肾上腺转移的发生率较低(10%或更低)。早期结扎血管蒂对于防止术中肿瘤扩散很重要。根治性肾切除术可通过开放性手术进行，也可通过腹腔镜/机器人进行。外科技术的选择应当根据患者的具体情况(如肿瘤的位置和大小)和具备的专业技术来决定。无论采取何种技术，应当竭尽所能来保持取出标本的完整性。虽然与常规腹腔镜手术相比，机器人辅助手术在根治性肾切除术中似乎没有带来任何增量获益，但在肾部分切除术中的确有增量获益。肾部分切除术：对于经适当选择的患者，可首选保留肾实质的肾部分切除术。手术方式的选择取决于病变范围和患者特异性因素，如年龄和共存疾病。手术可采用传统入路或微创入路(如腹腔镜)。肾部分切除术所致的肿瘤结局与根治性肾切除术相似。此外，肾部分切除术患者发生慢性肾功能障碍的风险可能显著较低。在肾部分切除术的过程中，应当仔细检查肾脏以排除同时性肿瘤。一项病例系列研究纳入112例有散在肾包块并接受了肾部分切除术的患者，阐明了这种做法的重要性，在37例患者中发现了第二处病灶，其中8例为恶性(占整个病例系列的7%)。对于术中发现肿瘤侵犯肾静脉或冰冻切片上表现为肉瘤组织学特点的病例，绝大多数泌尿科医生会将手术转为开放性肾切除术。对于适合接受肾部分切除术的患者，不常规同时行肾上腺切除术。切缘情况的重要性：手术切缘阳性不一定预示着复发。虽然总体复发风险较低，但关于切缘阳性的预后意义，相关数据存在不一致，尤其是在高风险患者中。切缘阳性的处理：在肾部分切除术后进行监测，其他方法包括重复切除、完全根治性肾切除术或热消融术。然而，由于局部复发率较低，监测是更可取的方法。冰冻切片的作用：肾部分切除治疗肾细胞癌的患者存在手术未能完整地移除肿瘤和最终病理检查时可能会发现切缘阳性的风险。对于这些患者，是否应进行冰冻切片检查仍有争议。虽然冰冻切片检查可降低切缘阳性(从而遗留肿瘤)的风险，但有限的数据提示，进行冰冻切片并不会影响生存结局。如行开放手术，我们的方法是进行冰冻切片，因为这会允许我们在必要的情况下进一步切除组织，从而增加完全移除肿瘤的可能性。当行腹腔镜或机器人手术时，更进一步切除肿瘤的机会就更为有限。在这些情况下，通常不进行冰冻切片。影响根治或肾部分的因素：①肿瘤所在位置；②是否存在多发肿瘤或双侧肿瘤；③是否存在孤立肾或对侧肾功能受损；④患者是否有遗传性肾癌综合征的病史(如vonHippel-Lindau病)。对于肿瘤大于7cm的患者，或是肿瘤累及肾的部位更靠近于肾中心的患者，我们青睐于实施根治性肾切除术。此外，对于有下列任何情况的患者，也应实施根治性肾切除术：①疑似淋巴结受累；②肿瘤合并有肾静脉或下腔静脉癌栓；③肿瘤直接侵犯同侧肾上腺。对于肿瘤小于等于7cm的患者，为了保存肾功能，在技术上可行时就应当施行肾部分切除术，尤其是那些有任何下列情况的患者：①孤立肾；②多发肿瘤、肿瘤较小和/或双侧肿瘤；③有慢性肾病的患者，或有发生慢性肾病的风险的患者。对于原发肿瘤可切除、有单个转移灶、经仔细选择的患者，手术切除转移灶联合根治性肾切除术可能是治愈性的。对于肾脏肿瘤相对较小、不适合进行外科手术的患者，其他消融术可能是重要的替代治疗方法，如冷冻疗法和射频消融术(RFA)。腹膜后淋巴结：对于认为淋巴结受累风险增高的患者(如，肿瘤分级3级或4级、组织学表现为肉瘤样、T3或T4期肿瘤、存在凝固性坏死)，以及术前影像学检查疑似淋巴结转移的患者，我们会进行扩大淋巴结清扫术。对于术前未发现腹部淋巴结受累的证据且淋巴结转移的风险也未增高的患者，我们通常将淋巴结清扫术局限于肾门，因为扩大淋巴结清扫术并无明显获益。对于那些因淋巴结受累的程度而被认为不适合接受手术的患者，应为其提供内科治疗。多发性原发RCC：双侧RCC多见于遗传性疾病(如vonHippel-Lindau病、结节性硬化症、乳头状RCC)患者，偶见于散发性肿瘤患者。我们推荐对这些情况采取手术治疗。恰当的处理应包括在初始治疗中尽可能多地保留肾实质，并注意监测是否有新的RCC发生。积极监测：老年患者以及有重大共存疾病的患者可能不适合手术切除。虽然非手术治疗(如冷冻消融术、射频消融)可能有用，但大多数小肿瘤生长缓慢，不产生症状也不发生转移。此外，可多达40%的1cm以下肿瘤可能是良性的。在这种情况下，观察并定期重新评估是合理的处理办法。辅助治疗：在正规临床试验环境之外，手术完全切除后任何类型的全身性辅助治疗的作用尚不明确。虽然S-TRAC试验显示，与安慰剂相比，抗血管生成药物舒尼替尼用于高危RCC可改善患者的无病生存期，该药因而获准用作辅助治疗，但是III期试验没能证明患者的总生存期改善，并且该药可产生明显毒性反应。患者可以参与正规临床试验尝试针对程序性细胞死亡受体-1(PD-1)通路的检查点抑制剂免疫治疗，也可参与其他临床试验，也可继续观察。免疫治疗：免疫治疗能诱导部分进展性RCC患者的肿瘤出现客观缓解，这促使研究人员评估了干扰素-α(interferonalfa,IFN-α)、白细胞介素-2(IL-2)和自体肿瘤疫苗作为手术切除后辅助治疗的作用。然而，多项随机试验均未显示这些方法可带来生存获益。抗血管生成靶向治疗：对于采用以血管内皮生长因子(VEGF)通路为靶点的药物进行辅助治疗，尚无证据显示其能改善总生存期，但这类药物可延长转移性透明细胞RCC患者的总生存期。切除后监测：手术切除后仔细监测很重要，这样才能在肿瘤负荷不大时及早诊断肿瘤复发。在复发患者中，体能状态良好、肿瘤负荷不大的患者治疗效果最好。此外，对于有孤立性复发灶的部分患者，手术切除转移灶可能是治愈性的。特殊的治疗问题基线肾功能障碍：对于术前有肾功能障碍患者和有发生慢性肾病风险的患者，为了保存肾功能，在技术上可行时应为患者施行肾部分切除术。多发或双侧肿瘤：最多15%的乳头状肿瘤患者有多中心性肿瘤；而在那些其他组织学亚型的患者中，最多8%的患者有多中心性肿瘤。此外，1%-4%的散在肿瘤患者可有双侧肾细胞癌。对于有多发性肿瘤和/或双侧肿瘤的患者，一些专家提倡进行主动监测，并将干预推迟直到任意病灶增加至3cm或3cm以上时。这一肿瘤大小标准来自于对vonHippel-Lindau病患者进行的研究；在这些患者中，保存肾实质是至为重要的，因为患者随后出现其他肾脏病灶的可能性较高。如果需要进行肾切除术，在技术可行的情况下我们更偏好于施行肾部分切除术，因为手术的目的是在不损伤远期结局的情况下，尽可能多地维持肾功能。孤立肾：对于发生肾细胞癌的孤立肾患者，在可能的情况下，我们施行肾部分切除术。罕见的情况下，可能需要取出肾脏，在体外切除肿瘤(即，体外治疗或实验台上切除)，随后进行自体移植。然而，目前仅有一些低质量的数据提示了这种方法的风险和收益。在一项研究中，16例接受了这种方法的患者里，仅6例患者的恶性肿瘤得到根治且不需要透析。肾上腺侵犯：对于那些术前影像学检查发现孤立性同侧肾上腺转移灶的患者，我们会在施行肾切除术时施行肾上腺切除术。此外，对于可能有肿瘤直接侵犯肾上腺风险的患者，包括那些肾上极病变大于4cm或者肾上极非器官局限性肿瘤(T3或更高)的患者，也应进行肾上腺切除术。术前肾动脉栓塞：对于肿瘤体积较大、并且被认为只是临界可切除的患者，术前进行肾动脉栓塞术可能是在进行计划的肾切除术时，减少肿瘤血供并降低术中出血风险的备选方法之一。然而，有限的数据表明，与只接受肾切除术的患者相比，这种方法并无生存获益。静脉癌栓对于有证据证明癌栓累及下腔静脉和/或右心房的患者(即，腔静脉心房受累)，我们会在施行根治性肾切除术的同时进行取栓术。应当仅由对这些技术经验丰富的外科医生来操作，且该方法应仅限于没有远处转移或淋巴结转移证据的患者。肾细胞癌并发肿瘤侵犯腔静脉心房的病例少于10%。肿瘤侵犯腔静脉心房的4个分期如下：I级：癌栓小于2cm，且在肾静脉之上。II级：癌栓在肝内腔静脉以下。III级：癌栓累及肝内腔静脉，但在横膈以下。IV级：癌栓累及心房。癌栓切除术可立即缓解症状，并且在没有淋巴结或远处转移的情况下，5年生存率可最高达到72%。癌栓切除术的范围取决于肿瘤侵犯的范围：对于癌栓侵犯至肝主要静脉的患者，单纯癌栓切除术或许已能够满足需要。对于癌栓侵犯至肝主要静脉之上的患者，可能需要施行体外循环(伴或不伴低温停循环)来实现完全切除。虽然没有任何围手期策略可保证预防栓塞形成，但对于术前已有栓塞事件的患者，应通过肝素进行处理。通常避免使用下腔静脉滤器，因为这些滤器需要被安置于肾静脉之上，而如果这些滤器被堵塞，可损伤残余肾的功能。进展性RCC对于进展性RCC患者，选择治疗方案时应考虑预后危险因素。国际转移性肾细胞癌数据库联盟预后模型对6个不良因素进行了整合。①卡氏体能状态(KPS)评分<80%；②从确诊到治疗的时间间隔<1年；③血红蛋白浓度<正常下限；④血清钙>正常上限；⑤中性粒细胞计数>正常上限；⑥血小板计数>正常上限。不存在上述任何一项危险因素者，视为低危；存在1-2项危险因素者，视为中危；存在3项及以上危险因素者，视为高危。对于不可切除的RCC(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于肿瘤负荷不大、无不良预后特征的无症状患者，如果患者想要推迟治疗以避免治疗毒性，那么密切、积极的监测可作为替代方案，直到病情出现明显进展。透明细胞RCC的全身性治疗：对于根治性局部区域治疗未能控制病情的患者，检查点抑制剂免疫治疗和分子靶向治疗是主要的全身性治疗方法。本专题讨论的免疫治疗在RCC治疗中的作用及其与分子靶向治疗联用，与欧洲泌尿外科学会(EAU)指南一致。一线治疗：对于大多数患者，如果病灶不可切除(转移性或局部进展性RCC)，应立即启动全身性治疗。然而，对于疾病负担有限且没有不良预后特征的无症状患者，我们建议积极密切监测以确定疾病进展情况。对于中危或高危患者，首选免疫治疗尼沃单抗+易普利单抗或者培布珠单抗+阿西替尼。对于没有条件获得这些药物的中危或高危患者，则首选抗血管生成靶向治疗。在现有药物中，初始治疗首选卡博替尼。舒尼替尼和帕唑帕尼也是这类患者的传统治疗药物，但根据现有数据来看，它们在这类患者中的疗效似乎不如卡博替尼。目前尚无关于尼沃单抗单药用作一线治疗的数据，对于部分患者这可能也是一种备选方案。二线治疗：对于在以免疫治疗为基础进行初始治疗后病情进展的患者，我们建议使用VEGF酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治疗。可选药物包括阿西替尼、卡博替尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。对于经初始VEGF通路抑制剂治疗后疾病进展的患者，我们建议采用尼沃单抗。虽然尚无相关数据，但尼沃单抗+易普利单抗联合治疗也是一种备选方案。对于经VEGFRTKI+检测点抑制剂联合治疗后病情进展的患者，可以选择使用另一种VEGFRTKI、采用尼沃单抗+易普利单抗治疗，或者参加临床试验。后续治疗：对于经免疫治疗和1-2个疗程的抗血管生成治疗后疾病进展的患者，换用另一种VEGF或mTOR靶向药物或许有效。只要条件允许，应鼓励患者参加正规临床试验。免疫治疗：对于进展性透明细胞RCC患者，免疫治疗是一种重要的治疗选择，既可作为初始治疗(高剂量IL-2)也可作为分子靶向治疗后的二线治疗(尼沃单抗)。检查点抑制剂免疫治疗：以PD-1通路和/或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)为靶点的检查点抑制剂是透明细胞RCC等多种恶性肿瘤治疗领域的重大进展。现已确定尼沃单抗(抗PD-1抗体)+易普利单抗(抗CTLA-4抗体)联合治疗用于中危和高危患者的作用；对于经初始抗血管生成治疗后疾病进展的患者，尼沃单抗单药治疗能改善总生存情况。有证据显示，相比舒尼替尼单药治疗，培布珠单抗+阿西替尼联合治疗可延长总生存期和无进展生存期。阿维鲁单抗+阿西替尼联合治疗与舒尼替尼治疗相比，无进展生存获益更大。白细胞介素-2：对于少数患者，采用高剂量IL-2冲击疗法的免疫治疗可以激活对抗RCC的免疫应答，引起肿瘤消退。虽然治疗可引起重度毒性反应，但是即使不再采用其他治疗，缓解通常也能维持多年，并且多数完全缓解的患者可保持长期无复发。对于经过慎重选择的、能够耐受高剂量IL-2治疗相关毒性、并且有条件接受此治疗的患者，这是一种重要的治疗选择；但是如今面对疗效更强、耐受性更好的检查点抑制剂免疫治疗，尚不确定高剂量IL-2的治疗地位。干扰素α：目前，IFN-α很大程度上已被分子靶向药物及其他检测点抑制剂免疫治疗所取代。在采用多种制剂、剂量和给药方案的较早期试验中，总缓解率高达15%，但是以部分缓解为主，且极少维持1年以上。分子靶向治疗：基于对RCC分子学发病机制的了解，我们发现VEGF通路和mTOR是治疗干预的重要靶点。抗血管生成(VEGF通路)：临床上可通过2种不同的方法有效阻断VEGF通路：采用小分子TKI(舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿西替尼、索拉非尼)阻断VEGF受体胞内结构域，或者采用单克隆抗体(贝伐珠单抗)与循环VEGF结合，阻止其激活VEGF（血管内皮生长因子）受体。mTOR抑制剂：mTOR通路位于由磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因调节的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和AKT通路的下游。抑制mTOR通路能在多个层面抑制肿瘤进展。mTOR抑制剂单药治疗用于进展性RCC的作用有限。此类药物的主要使用对象可能包括：初始VEGF受体TKI治疗效果不佳的患者和/或肿瘤存在PI3K通路突变的患者。抗血管生成治疗+检查点抑制治疗：检查点抑制免疫治疗发展迅速，于是有研究对免疫治疗与抗血管生成治疗联用进行了评估。关于联合治疗，有待解决的重要问题包括：这类试验所观察到的疗效改善是药物间的协同效应还是单纯的叠加效应?序贯使用这些药物是否也能获得类似的结果?需要考虑的其他重要问题包括：不同联合治疗方案的相对疗效和毒性，以及同时使用多种药物造成的药费增加。化疗和激素治疗：免疫治疗和分子靶向治疗问世之前的早期研究显示，化疗和孕激素类药物的作用非常有限。除了吉西他滨/顺铂可能用于治疗集合管癌患者之外，目前这两类药物已很少用于治疗透明细胞RCC患者。非透明细胞癌的全身性治疗：尚未开展III期临床试验评估分子靶向药物(舒尼替尼、索拉非尼、替西罗莫司)用于非透明细胞RCC患者的作用。然而，纳入多项II期试验和回顾性研究的系统评价和meta分析发现，这些药物用于非透明细胞RCC患者的作用有限，相比透明细胞RCC患者，缓解率显著下降。此外，MET癌基因抑制剂治疗可能会有效，特别是对于乳头状RCC。以细胞因子为基础的免疫治疗似乎对非透明细胞RCC患者无效。外科治疗：大部分IV期RCC患者的病灶已不可切除，需予以全身性治疗。但是，对于部分患者，外科治疗也可发挥作用。根治性肾切除术：如果同侧肾上腺直接受累是进展性RCC的唯一证据，包括肾上腺切除术在内的根治性肾切除术可能是治愈性的。减瘤性肾切除术：对于所有患者，只要临床上可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、无症状性转移性疾病)，都应该在开始全身性治疗前切除原发肿瘤(减瘤性肾切除术或肾减瘤术)。对于就诊时为转移性RCC、体能状态良好(PS)、原发肿瘤可切除且肾外肿瘤负荷较轻的患者，我们建议将直接减瘤性肾切除术作为优选的初始方法(Grade2C)。转移灶切除术：对于经慎重选择的患者，手术切除单个或有限数量的转移灶是一种合理的选择。有时候这可以与根治性肾切除术联合进行，但是也可以在术后复发后进行。此外，对于经全身性免疫治疗后已获得明显缓解但尚未完全缓解的患者，有时也会采用外科手术来切除残留病灶。对于肿瘤负荷有限的患者，我们建议行转移灶切除术，而非直接行全身性治疗(Grade2B)。这种方法用于经过选择的患者可延长无病生存期。对于就诊时有1-3个容易切除的转移灶，或在初始手术治疗后复发且无病间期>1年的患者，我们建议行转移灶切除术，而非直接启动全身性治疗(Grade2C)。放疗：虽然RCC被视为放疗抵抗性肿瘤，但是对于单个或有限数量的转移灶，传统和立体定向放疗往往有用。对于这类情况，放疗的作用与其用于其他类型肿瘤的转移灶的作用相似。放疗可能有效的情况包括：疼痛性骨转移、脑转移、肾窝的疼痛性复发灶。放疗已被用作局部复发高危患者肾切除术后的辅助治疗，但其用于这种情况的作用尚未证实，通常不鼓励这样做。保留肾单位的替代治疗对于不管因为哪种原因而不适合接受手术的患者，保留肾单位的方法是合理的替代方法，包括剜除术和热消融术(射频消融或冷冻疗法)。此外，肾脏肿瘤小于4cm的特定患者可能适合接受主动监测，特别是当他们的预期寿命有限时。肾肿瘤剜除术：剜除是指只移除肿瘤，而不切开未受累的肾实质。虽然有限的数据提示，当将剜除术作为对肾脏较小病灶的治疗方法时效果与手术相当，但只要有可能，我们仍偏好于施行肾部分切除术。此外，尚没有前瞻性的数据将剜除术与肾部分切除术进行对比。消融技术：对于年龄较大的患者，以及那些有会增加手术风险的严重共存疾病的患者，热消融术(即冷冻疗法或射频消融)是切除术的恰当替代方法。使用射频消融和冷冻消融有非常好的短期病情控制效果。非手术患者中的有限长期结局也支持使用该方法。免疫治疗概述检查点抑制剂免疫治疗已成为透明细胞RCC的主要治疗方法，可作为初始治疗，也可在初始抗血管生成靶向治疗后应用。自19世纪晚期开始，人们就将免疫学和肿瘤学联系起来，当时外科医生WilliamColey报告称，将灭活的细菌注入肉瘤部位可缩小肿瘤。此后，对免疫监测与肿瘤生长和发展之间交集的认识迅猛进步，这带来了广泛的治疗进展，目前正在研究这些进展在所有癌症类型中的应用。采用抗程序性细胞死亡1(PD-1)蛋白和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体实施免疫治疗，已成为晚期黑素瘤和其他恶性肿瘤治疗的必要部分。这些发现目前已扩展至晚期RCC，并且此类治疗在很大程度上取代了早期的免疫疗法。nivolumab是PD-1抑制剂。一项III期试验显示其可改善OS，因此美国FDA批准其用作晚期RCC抗血管生成靶向治疗后的二线治疗；此外，根据另一项III期试验的结果，欧洲泌尿外科协会指南推荐用nivolumab+ipilimumab(抗CTLA-4抗体)作为初治方案。其他检查点抑制剂已证实具有临床活性，但相关数据更为有限，这些药物未获批用于该适应证。对于经过慎重选择、能够耐受高剂量IL-2治疗相关毒性且有条件接受此治疗的患者，这曾经是一种重要的治疗选择。但是，如今在有疗效更强、耐受性更好的检查点抑制剂免疫治疗的情况下，高剂量IL-2的治疗作用不确定，不过对于有良好预后特征的患者，仍可选择该治疗预后影响因素。干扰素α：IFN-α已大部分被检查点抑制剂免疫治疗和分子靶向药物所取代，不过与贝伐珠单抗联合使用除外。疾病累及的解剖范围。减瘤性肾切除术：转移性RCC患者的预后通常较差。然而，有病例报告显示，对原发灶行减瘤性肾切除术后转移灶缩小，但发生率仅1%甚至更低。更重要的是，2项随机试验中，经慎重选择的转移性RCC患者切除原发灶后接受了IFNα免疫治疗，结果显示生存情况改善。但减瘤性肾切除术对非透明细胞RCC患者改善生存的作用还不明确。辅助免疫治疗：在正式临床试验之外，确定性局部治疗后给予辅助免疫治疗对完全切除的高危RCC患者没有治疗作用。对于就诊时已经转移且适合免疫治疗的患者，若临床可行且合理(患者体能状态良好、有减瘤75%的可能性、不存在症状性转移)，我们建议在开始全身性治疗前先行减瘤性肾切除术(Grade2C)。大多数患者都应在出现不可切除病灶(转移性或局部晚期RCC)后立即开始全身性治疗。但如果无症状患者的疾病负担有限且没有不良预后特征，那我们建议积极地密切监测(Grade2C)。这样可将治疗推迟至病情明显进展，避免治疗毒性。推荐中危或高危患者采用nivolumab+ipilimumab或培布珠单抗+阿西替尼，而非只给予抗血管生成靶向治疗(Grade1A)。目前尚无对比这两种方案的头对头试验，因此两者都可选择。对于免疫治疗后进展的患者，我们建议采用血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)靶向治疗，而非雷帕霉素机能靶点(mTOR)抑制剂(Grade2B)。对于初始VEGFR抑制剂治疗后进展的患者，我们建议采用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治疗(Grade2C)。如果不能选择检查点抑制剂免疫治疗，可以考虑其他VEGFR抑制剂。使用VEGFRTKI+检查点抑制剂联合方案后进展的患者可选择另一种VEGFRTKI、nivolumab+ipilimumab或参加临床试验。目前尚无这些策略用在这种情况下应用的数据。预后RCC切除术后2-3年里的复发风险最高。因此监测工作主要集中在这个时段。手术3-5年后可降低密切影像学随访的频率。TNM分期系统评估疾病的解剖累及范围。在RCC患者中，疾病累及的解剖范围是影响预后的最稳定因素。RCC最常见的转移部位为肺、骨、肝、肾窝和脑，但其他部位也可能转移。局部区域复发可为同侧肾上腺、区域淋巴结、肾周脂肪或肾筋膜转移、腰肌侵犯，或肿瘤溢出。局部复发更常见于局部晚期肿瘤患者及有肉瘤样组织学的患者。尽管孤立性局部复发率较低，但我们仍推荐行腹部CT以同时评估局部复发和肝转移。虽然一些监测流程中还纳入了腹部超声，但其可能不足以发现局部区域复发。部分肾切除术后：术后6个月时行基线腹部CT/MRI，随后于术后12、24及36个月时复查腹部CT/MRI或超声。根治性肾切除术后：术后6个月时行基线腹部CT、MRI，随后根据临床需要复查。胸部影像学检查：每年1次胸片或CT检查、连续3年，随后根据临床需要复查。I/II期：大多数病例系列研究发现，I期RCC患者的5年生存率超过90%。II期RCC患者的生存率稍低；有报道称，II期RCC患者的5年存活率为75%-95%。疾病侵犯泌尿集合系统的I期或II期RCC患者预后明显较差。III期：肾切除术后III期RCC的5年生存率为59%-70%。关于肿瘤仅侵犯进入肾周脂肪(T3a)是否有不利预后的影响，现有的数据相互矛盾。累及肾静脉或下腔静脉(IVC)的肿瘤属于TNMIII期RCC。腔静脉侵犯的程度和癌栓的解剖位置是重要的预后因素。在美国癌症联合会(AJCC)系统的第7版中，静脉受侵犯的程度被认为是一种预后因素；T3a期为肿瘤侵犯肾静脉或其分支，T3b期为肿瘤侵犯膈下的下腔静脉，而T3c期则为肿瘤侵犯下腔静脉壁或者膈上的下腔静脉。此外，肿瘤侵犯尿液收集系统似乎也是III期RCC患者的一种预后因素。IV期：虽然当细胞因子作为主要的全身治疗时，IV期疾病患者的中位生存期仅稍超过1年，但国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)根据2200多例接受了靶向治疗的患者进行的分析发现，在适合接受临床试验的患者中，中位生存期为28个月。据另一项使用了靶向治疗的当代试验报道(COMPARZ试验)，在接受舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的患者中，中为生存期为28-29个月。和出现症状性复发的患者相比，在术后监测中发现无症状复发的患者生存期更长。除转移风险外，大约3%的RCC患者会出现异时新发的原发性肾肿瘤。若能在转移性负荷有限时诊断出复发，全身性治疗就更有可能取得良好效果。手术切除单个或少数转移瘤或孤立性局部区域复发灶可实现长期生存。组织病理学肿瘤类型：肿瘤的亚型(即透明细胞vs乳头状或嫌色细胞癌)是否会影响预后，目前仍有争议。透明细胞癌的癌症特异性生存率显著更差。一些不太常见的变体肿瘤被认为更有侵袭性，生存期更短，包括集合管癌、肉瘤样透明细胞癌以及肾髓质癌。肿瘤分级：组织学分级是与生存相关联的独立因素，多种系统可用于RCC分级，其中Fuhrman分级系统使用最为广泛。肿瘤坏死：组织凝固性肿瘤坏死是透明细胞癌和嫌色细胞RCC结局的独立预后因素，病理报告中应常规报告这种组织学改变。临床因素预后不良的征象包括：体能状态差；有临床症状和/或副肿瘤综合征，如贫血、高钙血症、肝病、血小板增多症、发热、体重减轻；肥胖。虽然年轻患者(即20-40岁)更可能在就诊时已有症状，但其结局可能稍好，因为淋巴结受累的发生率较低。分子标志物使用组织微阵列法可让临床医生同时评估多种肿瘤的组织学和免疫组织化学特点。这种技术可以实现快速分子分析，并可识别确定的RCC预后指标。虽然这些因素目前均未在临床应用于患者治疗，但某些标志物已有望作为透明细胞RCC患者的预后标志物。进展期(晚期)或转移性肾透明细胞癌的抗血管生成和分子靶向治疗总结与推荐RCC能诱发免疫应答，这一应答偶尔可导致长期显著的缓解。使用单高剂量的白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)可在大约10%的经仔细筛选的病情风险低的患者中诱导出持续性完全缓解，但其使用受限于严重毒性和治疗期间的特殊管理。尼沃单抗是一种程序性细胞死亡分子1(PD-1)抑制剂，尼沃单抗对分子靶向治疗后病情进展的患者有确切效力，对于分子靶向治疗初始疗程后病情已进展且既往未接受过免疫治疗的患者来说，这种方案已成为首选疗法。未经治疗患者：对于体能状态良好、器官功能完整的进展期(晚期)透明细胞RCC，我们建议使用高剂量IL-2治疗或纳入到抗程序性细胞死亡分子1(PD-1)免疫治疗临床试验中，而不使用分子靶向治疗(Grade2B)。未经治下述患者需要分子靶向治疗：不适合(或拒绝)高剂量IL-2治疗的患者，或者无法接受IL-2或抗PD-1免疫治疗临床试验的患者。我们建议使用血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂而不使用其他分子靶向药物(Grade2C)。在可用的药物中，我们首选帕唑帕尼或舒尼替尼。既往经治患者：对于细胞因子治疗(即，IL-2或IFN-α)后疾病进展的患者，我们建议使用阿西替尼而不用索拉非尼(Grade2B)。对于没有条件使用阿西替尼或索拉非尼的患者，有许多替代药物可用，包括贝伐珠单抗、帕唑帕尼和舒尼替尼。既往经治患者：对于VEGF通路抑制剂初始治疗后病情进展的患者，我们推荐使用尼沃单抗、卡博替尼或联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)而不是依维莫司单药治疗(Grade1B)。在这种情况下，我们建议使用尼沃单抗，而不是抗血管生成治疗(Grade2C)。目前还没有对尼沃单抗与卡博替尼或联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)进行直接比较，在III期试验中，尼沃单抗已显示出中位总生存期的改善作用和更好的安全性。尚未在临床试验中将尼沃单抗、卡博替尼及联合治疗(即乐伐替尼加依维莫司)与阿西替尼进行过比较。既往经治患者：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制剂单药治疗对进展期RCC的作用有限。mTOR通路抑制剂可主要应用于下述患者：初始治疗使用VEGFRTKI难治的患者和/或肿瘤存在PI3K通路突变的患者。除此之外，mTOR通路抑制剂的应用仅限于使用多种VEGF通路抑制剂、尼沃单抗和卡博替尼后病情仍进展的患者。分子发病机制大约65%-75%的肾上皮性肿瘤为肾透明细胞癌，其他重要亚型包括乳头状肾细胞癌(嗜色肾细胞癌)、嫌色细胞癌、集合管癌、髓样癌和嗜酸细胞腺瘤。人们逐渐认识到不同RCC亚型具有独特的遗传学异常和相应的基因表达模式。肾透明细胞癌的发病机制被了解得最为充分。对透明细胞RCC分子发病机制的最初了解起源于VHL病的研究。VHL病以出现小脑和脊髓血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、嗜铬细胞瘤，以及肾囊肿和肾肿瘤为特征。40%-60%的VHL患者会发生透明细胞RCC，这些RCC往往是双侧、多中心的，通常发病年龄较小。VHL相关RCC的遗传分析显示，染色体3p25上的VHL基因座有杂合性丢失，相同异常也见于75%-80%的散发性透明细胞RCC。这些发现提示VHL基因参与了透明细胞RCC的发病机制。这种异常会导致血管内皮生长因子(VEGF)的过度生成。VEGF很可能是参与肿瘤血管生成最重要的生长因子，它在多种人癌症(包括RCC)的生长和进展中发挥着重要作用。对VEGF受体下游通路的阐明使得人们发现了许多靶点可用于阻断血管生成的信号传递。另一条通路由雷帕霉素机能靶点(mTOR)介导，它位于磷酸肌醇酯3-激酶和Akt的下游并由磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因调控。抑制该通路可减少蛋白质翻译，并产生抑制血管生成和肿瘤细胞增殖的作用。治疗方法的概述对于确定性局部区域治疗无法控制病情患者的治疗，采用分子靶向治疗和免疫治疗(高剂量IL-2、尼沃单抗)进行全身性治疗起到重要作用。对于Karnofsky体能状态评分(KPS)良好(≥80%)、器官功能完整的患者，如果有条件就诊于有能力处理高剂量IL-2治疗相关毒性的中心，我们建议选择该治疗而不选择靶向治疗。IL-2可使约10%的患者出现持续的远期缓解。多种靶向作用于VEGF通路的药物和抑制mTOR的药物可用于治疗进展期透明细胞RCC，而且已获得批准。血管内皮生长因子通路抑制剂VEGF通路抑制剂是RCC治疗中的重要药物：相比于IFN-α或安慰剂，数据一致支持选择性VEGF通路抑制剂单药治疗既往未经治疗过的进展期或转移性RCC有获益。此外，对于在免疫治疗或既往分子靶向治疗后病情进展的患者，这些药物对其后续治疗有确切作用。虽然有几种药物可用，但目前只有有限的药物之间比较的数据。可用的选择包括：①VEGF-TKI：包括卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、乐伐替尼和索拉非尼。尽管这些药物存在差异，但一些毒性反应是这类药物所共有的；②贝伐珠单抗(一种靶向作用于循环VEGF的单克隆抗体)与IFN-α联用。对VEGF通路的序贯抑制：尽管TKI和贝伐珠单抗都被认为是通过阻断VEGF信号传递通路而发挥作用，但肿瘤似乎并没有对不同药物的序贯治疗发生完全交叉耐药。当不同的VEGF-TKI被用于序贯治疗时，可能观察到客观缓解。VEGF抑制所致高血压：所有VEGF抑制剂都可导致高血压。mTOR通路的抑制剂mTOR通路位于由抑癌基因PTEN调控的磷酸肌醇酯3-激酶和AKT通路的下游。虽然mTOR抑制剂具有一定活性，但替西罗莫司和依维莫司对进展期RCC的作用即使有也有限(不包括存在VEGFRTKI初始治疗难治性疾病，或PI3K通路突变的患者)。替西罗莫司：随机试验已表明，替西罗莫司对进展期或转移性RCC有效，但初始治疗和二线治疗都首选其他方案。依维莫司：依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。虽然依维莫司对进展期RCC患者有作用，但使用活性药物对照(而没使用安慰剂对照)的随机试验尚未确定其作为一线治疗或作为二线治疗的作用。毒性反应：mTOR抑制剂与多种副作用有关，虽然严重(3或4级)毒性反应不常见。射频消融术及冷冻消融术采用射频消融术(RFA)、冷冻消融术或微波消融术，可通过微创方式形成温度极高或极低且边界清楚的区域。这些极高温或极低温可使肿瘤细胞死亡。非热消融不可逆性电穿孔(IRE)等新兴技术也可诱导细胞死亡，目前正在进行早期临床试验。这些微创技术在特定的肿瘤患者(包括RCC)中作为手术的替代治疗很快得到了认可。射频消融术(RFA)和冷冻消融术日益被接受用于治疗特定患者的较小肾细胞癌(RCC)。虽然这些方法具有一些显著优点，但仍缺乏长期疗效的数据。对I期、II期或III期RCC患者，我们推荐将手术作为首要治疗方法(Grade1A)。对于仔细选择的患者，射频消融术、冷冻消融术以及其他新兴技术可作为替代手术的微创方法，并且并发症更少。然而，目前尚未确定这些方法的长期疗效。可能使消融术更加有利的患者因素包括：年龄较大、有严重共存疾病或需要尽可能保留肾实质(如只有一个肾的患者，有多个病灶的患者)。最适合进行消融术的病灶为较小(≤4cm)的RCC和肾外周RCC。目前无随机试验比较了射频消融术与冷冻消融术，或比较经腹腔镜途径与经皮途径。对于接受消融术的患者，应根据当地的专业技术来选择消融方法(射频消融术vs冷冻消融)。成功的经皮肿瘤消融术需要杀死所有活性恶性肿瘤细胞，包括一个围绕肿瘤的5-10mm“消融”边界，同时尽量减小对邻近正常肾组织的损伤。应用最为广泛的技术为RFA和冷冻消融术。